ئاڭلاش سېزىمى (HL) ئىنسانلاردا ئەڭ كۆپ كۆرۈلىدىغان سەزگۈ مېيىپلىك كېسىلى.تەرەققىي قىلغان دۆلەتلەردە ، بالىلاردىكى دەسلەپكى گاسلىق كېسىلىنىڭ تەخمىنەن% 80 ى ئىرسىيەت ئامىلى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ.ئەڭ كۆپ ئۇچرايدىغان يەككە گېن كەمتۈكلىكى (1-رەسىمدە كۆرسىتىلگەندەك) ، 124 گېننىڭ ئۆزگىرىشى ئىنسانلاردىكى ئاڭسىز ئاڭلاش ئىقتىدارىنىڭ يوقىلىشى بىلەن مۇناسىۋەتلىك ، قالغانلىرى مۇھىت ئامىلى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ.كۆكرەك پەردىسى كۆچۈرۈش (ئىچكى قۇلاققا بىۋاسىتە ئاڭلاش نېرۋىسىنى ئېلېكتر غىدىقلاش بىلەن تەمىنلەيدىغان ئېلېكترونلۇق ئۈسكۈنى) ئېغىر دەرىجىدىكى HL نى داۋالاشتىكى ئەڭ ئۈنۈملۈك تاللاش ، ئاڭلاش ئەسۋابى (ئاۋاز دولقۇنىنى ئايلاندۇرىدىغان ۋە كۈچەيتىدىغان تاشقى ئېلېكترونلۇق ئۈسكۈنى) ئوتتۇراھال HL بىمارلىرىغا ياردەم بېرەلەيدۇ.قانداقلا بولمىسۇن ، ھازىر ئىرسىيەت HL (GHL) نى داۋالايدىغان دورا يوق.يېقىنقى يىللاردىن بۇيان ، گېن ئارقىلىق داۋالاش ئىچكى قۇلاق ئاجىزلىقىنى داۋالاشنىڭ ئۈمىدۋار ئۇسۇلى سۈپىتىدە كىشىلەرنىڭ دىققىتىنى قوزغىدى.
رەسىم 1.گاسلىق بىلەن مۇناسىۋەتلىك ئۆزگىرىشنىڭ تارقىلىشى. [1]
يېقىندا ، سالك ئىنستىتۇتى ۋە شېفىلد ئۇنۋېرسىتىتى ئالىملىرى مولېكۇلا داۋالاش - ئۇسۇل ۋە كلىنىكىلىق تەرەققىيات [2] دە تەتقىقات نەتىجىسىنى ئېلان قىلدى ، بۇ تەتقىقاتتا ئىرسىيەت گاسلىقىنى vivo گېن ئارقىلىق داۋالاشنىڭ كەڭ قوللىنىش ئىستىقبالى كۆرسىتىلدى.سالك ئىنستىتۇتىنىڭ ياردەمچى تەتقىقات پروفېسسورى ، ۋايت ئىلغار بىئوفوتونولوگىيە مەركىزىنىڭ مۇدىرى ئۇرى مانور ئۆزىنىڭ ئاڭلاش سېزىمى ئېغىرلاپ تۇغۇلغانلىقىنى ، ئاڭلاشنى ئەسلىگە كەلتۈرۈشنىڭ ئېسىل سوۋغات بولىدىغانلىقىنى ھېس قىلغانلىقىنى ئېيتتى.ئۇنىڭ ئىلگىرىكى تەتقىقاتى Eps8 نىڭ ئاتىننى باغلاش ۋە چەكلەش پائالىيىتى بىلەن ھەرىكەتلىنىدىغان ئاقسىل ئىكەنلىكىنى بايقىغان.يىرىڭلىق چاچ ھۈجەيرىسىدە ، Eps8 نىڭ MYO15A ، WHIRLIN ، GPSM2 ۋە GNAI3 بىلەن شەكىللەنگەن ئاقسىل مۇرەككەپلىكى كۆپىنچە مەۋجۇت بولۇپ تۇرىدۇ ، ئۇزۇن ئىستېرېئولۇقنىڭ كۆرسەتمىلىرى ، MYO15A بىلەن بىرلىكتە BAIAP2L2 نى قىسقا ئىستېرېئولۇقنىڭ ئۇچىدا يەرلىكلەشتۈرۈش تەلەپ قىلىنىدۇ.شۇڭلاشقا ، Eps8 نورمال ئاڭلاش ئىقتىدارىدا كەم بولسا بولمايدىغان چاچ ھۈجەيرىلىرىنىڭ ئىستېرېئولۇق ئۇزۇنلۇقىنى تەڭشىيەلەيدۇ.Eps8 نىڭ ئۆچۈرۈلۈشى ياكى ئۆزگىرىشى قىسقا ئىستېرېئولۇقنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ ، بۇ ئاۋازنى چوڭ مېڭىنىڭ سەزگۈسى ئۈچۈن ئېلېكتر سىگنالىغا ئايلاندۇرالمايدۇ ، بۇ گاسلىقنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ..شۇنىڭ بىلەن بىر ۋاقىتتا ، شېففىلد ئۇنىۋېرسىتېتىنىڭ پروفېسسورى ۋالتېر ماركوتتى Eps8 بولمىغان ئەھۋال ئاستىدا چاچ ھۈجەيرىسىنىڭ نورمال تەرەققىي قىلالمايدىغانلىقىنى بايقىدى.بۇ تەتقىقاتتا ، مانور بىلەن ماركوتتى بىرلىشىپ ، Eps8 نى ئىستېرېئولۇق ھۈجەيرىگە قوشۇش ئۇلارنىڭ ئىقتىدارىنى ئەسلىگە كەلتۈرەلەمدۇ يوق ۋە ئۆز نۆۋىتىدە چاشقانلارنىڭ ئاڭلاش ئىقتىدارىنى يۇقىرى كۆتۈرەلەمدۇ يوق تەكشۈردى.تەتقىقات گۇرۇپپىسى ئادېنو بىلەن مۇناسىۋەتلىك ۋىرۇس (AAV) ۋېكتورى Anc80L65 نى ئىشلىتىپ ، يۇمىلاق دېرىزە پەردىسى ئوكۇلى ئارقىلىق ياۋا تىپتىكى EPS8 بولغان كودلاش تەرتىپىنى Eps8 - / - يېڭى تۇغۇلغان P1-P2 چاشقاننىڭ كۆكرەك پەردىسىگە يەتكۈزدى.چاشقىنەكنىڭ تۈك خالتىسىدىكى چاچ ھۈجەيرىسىدە ستېرېئوكېلىيەنىڭ ئىقتىدارى پىشىپ يېتىلىشتىن بۇرۇن ئەسلىگە كەلگەن.ھەمدە رېمونت قىلىش ئۈنۈمى تەسۋىر ھاسىل قىلىش تېخنىكىسى ۋە ستېرېئولۇقنى ئۆلچەش بىلەن خاراكتېرلەنگەن.نەتىجىدە كۆرسىتىلىشىچە ، Eps8 ستېرېئوكېلىيەنىڭ ئۇزۇنلىقىنى ئاشۇرۇپ ، تۆۋەن چاستوتىلىق ھۈجەيرىلەردە چاچ ھۈجەيرىسىنىڭ ئىقتىدارىنى ئەسلىگە كەلتۈرگەن.ئۇلار يەنە ۋاقىتنىڭ ئۆتۈشىگە ئەگىشىپ ، ھۈجەيرىلەرنىڭ بۇ گېن ئارقىلىق داۋالاش ئىقتىدارىنى يوقىتىپ قويغاندەك قىلىدىغانلىقىنى بايقىدى.بۇنىڭ مەنىسى شۇكى ، بۇ داۋالاشنى بالىياتقۇدا ئىشلىتىشكە توغرا كېلىدۇ ، چۈنكى Eps8 - / - چاچ ھۈجەيرىلىرى چاشقانلار تۇغۇلغاندىن كېيىن رېمونتتىن ھالقىپ پىشىپ يېتىلگەن ياكى يىغىلىپ قالغان بولۇشى مۇمكىن.مانور مۇنداق دېدى: «Eps8 كۆپ خىل ئىقتىدارغا ئىگە ئاقسىل ، يەنە تېخى ئىزدىنىشكە تېگىشلىك نۇرغۇن ئىشلار بار».كەلگۈسىدىكى تەتقىقات Eps8 گېن ئارقىلىق داۋالاشنىڭ ئوخشىمىغان تەرەققىيات باسقۇچىدىكى ئاڭلاش ئىقتىدارىنى ئەسلىگە كەلتۈرۈشتىكى تەسىرىنى ، داۋالاش پۇرسىتىنى ئۇزارتىش مۇمكىنچىلىكى بار-يوقلۇقىنى تەكشۈرۈشنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ.تاسادىپىيلىق شۇكى ، 2020-يىلى نويابىردا ، ئىسرائىلىيە تېل ئاۋىۋ ئۇنىۋېرسىتېتىنىڭ پروفېسسورى كارېنب ئاۋراخام EMBO مولېكۇلا مېدىتسىنا [3] ژۇرنىلىدا ئۆزىنىڭ نەتىجىسىنى ئېلان قىلىپ ، يېڭىلىق يارىتىشچان گېن ئارقىلىق داۋالاش تېخنىكىسىنى ئىشلىتىپ ، زىيانسىز بىرىكمە ئادېنو بىلەن مۇناسىۋەتلىك ۋىرۇس AAV9-PHP نى بارلىققا كەلتۈردى.B ، Syne4 - / - چاشقاننىڭ چاچ ھۈجەيرىسىدىكى گېن كەمتۈكلۈكى Syne4 نىڭ كودلاش تەرتىپىنى توشۇغان ۋىرۇسنى چاشقاننىڭ ئىچكى قۇلىقىغا ئوكۇل قىلىپ ، ئۇنىڭ چاچ ھۈجەيرىسىگە كىرىشى ۋە ئېلىپ بېرىلغان گېن ماتېرىيالىنى قويۇپ بېرىشى ئارقىلىق نورمال يېتىلىپ نورمال خىزمەت قىلالايدۇ (2-رەسىمدىكىدەك).
2-رەسىم.ئىچكى قۇلاق ئاناتومىيىسىنىڭ سىخېمالىق ئىپادىلىنىشى ، كورتى ئورگانىزىمى ۋە nesprin-4 نىڭ ھۈجەيرە ئىقتىدارىغا مەركەزلەشكەن.
بۇنىڭدىن كۆرۈۋېلىشقا بولىدۇكى ، گېن ئارقىلىق داۋالاش ئارقىلىق گېن سەۋىيىسىدىكى ئىرسىيەت خاراكتېرلىك كېسەللىكلەرنى داۋالاش مەقسىتىگە يېتىش ئۈچۈن ھەر قانداق ئۆزگەرتىلگەن گېننى داۋالاش (يەنى كېسەللىكنىڭ گېن ئۆزگىرىشىنى كونترول قىلىش) ئارقىلىق كلىنىكىلىق ئۈنۈمگە ئىگە.قوللىنىش ئىستىقبالى.گېن كەمتۈكلۈكنىڭ ھازىرقى گېن ئارقىلىق داۋالاش ئۇسۇلىنى تۆۋەندىكى تۈرلەرگە ئايرىشقا بولىدۇ:
گېن ئالماشتۇرۇش
گېن ئالماشتۇرۇش دېگىنىمىز گېننىڭ نورمال ياكى ياۋا تىپتىكى كۆپەيتىلگەن نۇسخىسى بىلەن كەمتۈك گېننى بايقاش ۋە ئالماشتۇرۇشنى ئاساس قىلغان گېننى داۋالاشنىڭ ئەڭ «بىۋاسىتە» شەكلى دېيىشكە بولىدۇ.قان تومۇردىكى گلۇتامات توشۇغۇچى 3 (VGLUT3) گېنىنىڭ ئۆچۈرۈلۈشىدىن كېلىپ چىققان ئاڭلاش ئىقتىدارىنى يوقىتىشتىكى تۇنجى مۇۋەپپەقىيەتلىك ئىچكى قۇلاق گېن تەتقىقاتى.AAV1 ۋاسىتىلىك ئىچكى قۇلاق چاچ ھۈجەيرىسىدىكى تاشقى VGLUT3 ھەددىدىن زىيادە بېسىمنىڭ يەتكۈزۈلۈشى ئاڭلاشنىڭ ئەسلىگە كېلىشىنى ، قىسمەن لېنتا ماس قەدەملىك مورفولوگىيىسىنىڭ ئەسلىگە كېلىشىنى ۋە تەۋرىنىش ئىنكاسىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ.قانداقلا بولمىسۇن ، يۇقارقى تونۇشتۇرۇشتا تەسۋىرلەنگەن ئىككى AAV يەتكۈزۈلگەن گېن ئالماشتۇرۇشنى ئۆز ئىچىگە ئالغان مىساللاردا دىققەت قىلىشقا تېگىشلىكى شۇكى ، مەلۇم خىل گېننى يوقىتىش ئىرسىيەت ئاڭلاش ئىقتىدارى توسالغۇغا ئۇچراشتا ئىشلىتىلگەن چاشقان مودېللىرى ئىنسانلار بىلەن ۋاقىتلىق پەرقلىنىدۇ ، P1 چاشقاندا ، ئىچكى قۇلاق يېتىلىش باسقۇچىدا.بۇنىڭغا سېلىشتۇرغاندا ، ئىنسانلار پىشىپ يېتىلگەن ئىچكى قۇلاق بىلەن تۇغۇلىدۇ.بۇ پەرق چاشقاننىڭ نەتىجىسىنى ئىنسانلارنىڭ ئېرسىيەت گاسلىق كېسىلىنى داۋالاشقا ئىشلىتىشنىڭ ئالدىنى ئالىدۇ ، ئەگەر گېن ئارقىلىق داۋالاش پىشقان چاشقاننىڭ قۇلىقىغا يەتكۈزۈلمىسە.
گېن تەھرىرلەش: CRISPR / Cas9
«گېن ئالماشتۇرۇش» بىلەن سېلىشتۇرغاندا ، گېن تەھرىرلەش تېخنىكىسىنىڭ تەرەققىي قىلىشى گېن كېسەللىكلىرىنى داۋالاشنىڭ يىلتىزىنى ئېلىپ كەلدى.موھىم يېرى شۇكى ، گېننى تەھرىرلەش ئۇسۇلى ئەنئەنىۋى ئىرسىيەت خاراكتېرلىك گاس كېسەللىكلىرىگە ماس كەلمەيدىغان ئەنئەنىۋى ھەددىدىن زىيادە بېسىملىق گېن ئارقىلىق داۋالاش ئۇسۇلىنىڭ كەمچىلىكىنى تولۇقلايدۇ ، ھەددىدىن زىيادە بېسىم قىلىش ئۇسۇلى ئۇزۇنغا بارمايدۇ.جۇڭگو تەتقىقاتچىلىرى AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2 گېن تەھرىرلەش سىستېمىسى ئارقىلىق Myo6WT / C442Y چاشقىنىدىكى Myo6C442Y ئۆزگىرىشچان ئاللېنى ئالاھىدە شاللىۋەتكەندىن كېيىن ، چەكلەنگەندىن كېيىنكى 5 ئاي ئىچىدە ، چاشقانلار مودېلنىڭ ئاڭلاش ئىقتىدارى ئەسلىگە كەلگەن.شۇنىڭ بىلەن بىر ۋاقىتتا ، يەنە ئىچكى قۇلاقتىكى چاچ ھۈجەيرىلىرىنىڭ ھايات قېلىش نىسبىتىنىڭ يۇقىرى كۆتۈرۈلگەنلىكى ، چىلاننىڭ شەكلى دائىملىق بولۇپ ، ئېلېكترو فىزىئولوگىيىلىك كۆرسەتكۈچلەرنىڭ تۈزىتىلگەنلىكى بايقالغان.بۇ دۇنيادىكى تۇنجى تەتقىقات CRISPR / Cas9 تېخنىكىسىنى ئىشلىتىپ Myo6 گېنىنىڭ ئۆزگىرىشىدىن كېلىپ چىققان ئېرسىيەت گاسلىقنى داۋالاشتا قوللىنىلغان تەتقىقات بولۇپ ، ئۇ ئىرسىيەت گاسلىقىنى داۋالاشتىكى گېن تەھرىرلەش تېخنىكىسىنىڭ مۇھىم تەتقىقات ئىلگىرىلىشى.داۋالاشنىڭ كلىنىكىلىق تەرجىمىسى پۇختا ئىلمىي ئاساس بىلەن تەمىنلەيدۇ.
گېن ئارقىلىق داۋالاش ئۇسۇلى
گېن ئارقىلىق داۋالاشنىڭ مۇۋەپپەقىيەتلىك بولۇشى ئۈچۈن ، يالىڭاچ DNA مولېكۇلاسى فوسفات گۇرۇپپىسىنىڭ سۇيۇقلۇقى ۋە پاسسىپ زەربىسى سەۋەبىدىن ھۈجەيرىلەرگە ئۈنۈملۈك سىڭىپ كىرەلمەيدۇ ھەمدە تولۇقلانغان يادرو كىسلاتا مولېكۇلاسىنىڭ مۇكەممەللىكىگە كاپالەتلىك قىلىش ئۈچۈن ، بىخەتەر ۋە ئۈنۈملۈك ئۇسۇلنى تاللاش كېرەك.تولۇقلانغان DNA نىشان ھۈجەيرە ياكى توقۇلمىلارغا يەتكۈزۈلىدۇ.AAV يۇقۇملىنىش ئۈنۈمى يۇقىرى ، ئىممۇنىتېت كۈچى تۆۋەن ، ھەر خىل توقۇلمىلارغا كەڭ بەلۋاغ ئىسسىقلىقى سەۋەبىدىن كېسەللىكلەرنى داۋالاشتىكى يەتكۈزۈش ماشىنىسى سۈپىتىدە كەڭ قوللىنىلىدۇ.ھازىر ، زور بىر تۈركۈم تەتقىقات خىزمەتلىرى AAV نىڭ ئوخشىمىغان كىچىك تىپلىرىنىڭ تروپىزىمنى چاشقىنەك كۆكرەك پەردىسىدىكى ئوخشىمىغان ھۈجەيرە تىپىغا سېلىشتۇرغاندا بەلگىلىدى.AAV يەتكۈزۈش ئالاھىدىلىكىنى كاتەكچە مەخسۇس تەشۋىق قىلغۇچىلار بىلەن بىرلەشتۈرۈپ ، ھۈجەيرىلەرگە خاس ئىپادىلەشنى ئەمەلگە ئاشۇرغىلى بولىدۇ ، بۇ نىشان سىرتىدىكى ئۈنۈمنى ئازايتالايدۇ.بۇنىڭدىن باشقا ، ئەنئەنىۋى AAV ۋېكتورلىرىنىڭ ئورنىغا ، يېڭى بىرىكمە AAV ۋېكتورلىرى ئۈزلۈكسىز تەرەققىي قىلىپ ، ئىچكى قۇلاقتىكى ئەۋزەل يۆتكىلىش ئىقتىدارىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ ، بۇنىڭ ئىچىدە AAV2 / Anc80L65 ئەڭ كۆپ ئىشلىتىلىدۇ.ۋىرۇستىن باشقا يەتكۈزۈش ئۇسۇللىرىنى فىزىكىلىق ئۇسۇللار (مىكرو ئوكۇل ۋە ئېلېكتر ئېنېرگىيىسى) ۋە خىمىيىلىك ئۇسۇللار (ياغنى ئاساس قىلغان ، پولىمېرنى ئاساس قىلغان ۋە ئالتۇن نانو ئېلېمېنتى) دەپ ئىككىگە بۆلۈشكە بولىدۇ.ھەر ئىككى خىل ئۇسۇل ئىرسىيەت گاسلىق كېسىلىنى داۋالاشتا قوللىنىلىپ ، ئوخشىمىغان ئەۋزەللىك ۋە چەكلىمىلەرنى كۆرسەتتى.گېن ئارقىلىق داۋالاشنى يەتكۈزۈش ماشىنىسىدىن باشقا ، ئوخشىمىغان نىشان ھۈجەيرە تىپى ، باشقۇرۇش يولى ۋە داۋالاش ئۈنۈمىگە ئاساسەن ، vivo گېننى باشقۇرۇشتا ئوخشىمىغان ئۇسۇللارنى قوللانغىلى بولىدۇ.ئىچكى قۇلاقنىڭ مۇرەككەپ قۇرۇلمىسى نىشان ھۈجەيرىگە يېتىش تەسكە توختايدۇ ھەمدە گېن تەھرىرلەش ۋاكالەتچىلىرىنىڭ تارقىلىشى ئاستا بولىدۇ.پەردىلىك تەجرىبىخانا ۋاقىتلىق سۆڭەكنىڭ سۆڭەك تەجرىبىخانىسىنىڭ ئىچىگە جايلاشقان بولۇپ ، كۆكرەك نەيچىسى ، يېرىم ئايلانما نەيچىسى ، بالىياتقۇ ۋە شارنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ.ئۇنىڭ نىسپىي ئايرىلىشى ، ئەڭ تۆۋەن لىمفا ئايلىنىشى ۋە قاندىن توسۇلۇش ئارقىلىق قاندىن ئايرىلىشى داۋالاشنىڭ يېڭى تۇغۇلغان بوۋاقلار چاشقانلىرىغا ئۈنۈملۈك سىستېمىلىق يەتكۈزۈلۈشىنى چەكلەيدۇ.گېن ئارقىلىق داۋالاشقا ماس كېلىدىغان ۋىرۇسقا ئېرىشىش ئۈچۈن ، ۋىرۇسلۇق ۋېكتورنى ئىچكى قۇلاققا بىۋاسىتە ئوكۇل قىلىش كېرەك.ئورنىتىلغان ئوكۇل لىنىيىسى [6]: (1) يۇمىلاق دېرىزە پەردىسى (RWM) ، (2) كانايچە ئۆسمىسى ،
3-رەسىم.گېن ئارقىلىق داۋالاشنىڭ ئىچكى قۇلاق يەتكۈزۈش.
گېن ئارقىلىق داۋالاشتا نۇرغۇن ئىلگىرىلەشلەر قولغا كەلتۈرۈلگەن بولسىمۇ ، كلىنىكىلىق تەرجىمە نىشانىنى ئاساس قىلغان بولسىمۇ ، گېن ئارقىلىق داۋالاش گېن كېسەللىكلىرى بىمارلىرىنىڭ بىرىنچى سەپتىكى داۋالاش ئۇسۇلىغا ئايلىنىشتىن ئىلگىرى تېخىمۇ كۆپ خىزمەتلەرنى ئىشلەشكە توغرا كېلىدۇ ، بولۇپمۇ بىخەتەر ۋە ئۈنۈملۈك ۋېكتور ۋە يەتكۈزۈش ئۇسۇلىنى تەرەققىي قىلدۇرۇشتا.ئەمما ئىشىنىمىزكى ، يېقىن كەلگۈسىدە بۇ خىل داۋالاش ئۇسۇللىرى خاسلاشتۇرۇلغان داۋالاشنىڭ ئاساسلىق مەزمۇنىغا ئايلىنىپ ، ئىرسىيەت توسالغۇغا ئۇچرىغان كىشىلەر ۋە ئۇلارنىڭ ئائىلە-تاۋابىئاتلىرىنىڭ تۇرمۇشىغا غايەت زور ئاكتىپ تەسىر كۆرسىتىدۇ.
Foregene يەنە نىشانلىق گېن ئۈچۈن يۇقىرى ئۈنۈملۈك تەكشۈرۈش ئەسۋابىنى چىقاردى ، بۇ تېز ھەم RNA ئالماي تۇرۇپ تەتۈر كۆچۈرۈش ۋە qPCR ئىنكاسىنى قىلالايدۇ.
مەھسۇلات ئۇلىنىشى
كاتەكچە بىۋاسىتە RT-qPCR يۈرۈشلۈك زاپچاسلىرى - تاقمان / SYBR GREEN I.
تېخىمۇ كۆپ مەھسۇلات ئۇچۇرلىرى ئۈچۈن ئالاقىلىشىڭ:
يوللانغان ۋاقتى: 02-سېنتەبىردىن 2022-يىلغىچە
